银屑病是一种慢性、非传染性的皮肤病，表现为红色斑块覆盖银色鳞屑，常伴有瘙痒或疼痛等显著不适。银屑病患者的皮肤病变区域表现出异常升高的活性氧（ROS）水平，这些高水平的ROS会引发氧化应激和DNA损伤，进而加剧皮肤炎症、角质形成细胞异常增殖和分化。然而，生理水平的ROS在细胞信号传导、细胞生长调控、分化和免疫反应中起着至关重要的作用。因此，精确调控银屑病病变区域的ROS水平对于防止组织进一步恶化和缓解症状具有重要意义。
银屑病的免疫反应主要由IL-17A驱动，IL-17A主要由Th17细胞分泌，通过作用于内皮细胞和免疫细胞等多样细胞靶点，触发一系列细胞内事件，最终导致炎症基因的上调、角质形成细胞的过度增殖以及更多炎症细胞向真皮层的聚集。因此，同时抑制IL-17A和清除ROS有望进一步增强银屑病治疗的整体效果。
为了解决这一问题，中国医学科学院生物医学工程研究所朱敦皖、张琳华、李方周研究员开发了一种基于补偿效应的ROS控制策略。DNA纳米结构在生理环境中比线性核酸分子更稳定，因此制备了DNA纳米结构，并将其整合到微针（MN）中。这些纳米结构不仅能够调节ROS水平，还能促进IL-17A siRNA向银屑病病变部位的递送。研究结果表明，这种经皮给药系统能够有效管理银屑病微环境中的ROS水平，抑制细胞焦亡和异常免疫激活。此外，调节ROS水平还能增强IL-17A siRNA的治疗效果，为银屑病的原位治疗提供了新的选择。相关研究以“Compensatory effect-based oxidative stress management microneedle for psoriasis treatment”为题发表在学术期刊《Bioactive Materials》上。
图1. 核酸微针用于银屑病治疗的示意图
首先通过设计四条互补的DNA单链及其碱基配对相互作用，成功构建了DNA纳米结构，并通过结合siRNA的粘性末端实现了siRNA的负载。实验证明，这种纳米结构比线性DNA具有更有效的ROS中和能力。通过聚丙烯酰胺凝胶电泳（PAGE）和原子力显微镜（AFM）验证了DNA纳米结构的成功构建和siRNA的负载。
为了增强药物在皮肤中的渗透深度和保留时间，研究者将合成的FNA-siRNA负载到由透明质酸（HA）制成的微针中。首先通过摩方精密面投影微立体光刻（PμSL）3D打印技术（nanoArch® S140，精度：10 μm）制备了微针模具，并通过离心和干燥获得了微针贴片。实验表明，微针贴片能够有效穿透皮肤角质层，并在高ROS环境中保持稳定性。
图2. 核酸药物与微针的制备及其表征
DNA纳米结构在体外表现出显著的ROS中和能力，能够有效清除过量的ROS。此外，含有DNA纳米结构的组显示出更高的M2/M1巨噬细胞比例，证实了其抗炎特性（图3）。
图3. 核酸药物调控细胞内ROS的能力
细胞焦亡是一种与炎症反应密切相关的程序性细胞死亡机制，在银屑病的发病机制中起着关键作用。实验表明，DNA纳米结构能够通过中和过量ROS和中断NLRP3/Caspase-1/GSDMD信号通路，有效抑制细胞焦亡。
图4. 核酸药物对焦亡途径相关蛋白的抑制作用
IL-17A主要由Th17细胞产生，通过与角质形成细胞上的IL-17A受体结合，诱导抗菌肽和促炎细胞因子的产生，促进角质形成细胞的增殖并吸引更多炎症细胞到皮肤表面。实验表明，负载siRNA的DNA纳米结构能够有效降低IL-17A的表达，并减少角质形成细胞分泌的炎症因子，从而抑制细胞增殖。
图5. 核酸药物对IL-17A通路的抑制作用及药物微针递送效果示意图
在银屑病小鼠模型中，研究者评估了FNA-siRNA负载微针的治疗效果。实验结果表明，FNA-siRNA@MN能够显著缓解银屑病症状，减少表皮增厚，并通过调节脾脏中的免疫细胞平衡，显示出其免疫调节特性。
图6. 核酸微针对银屑病动物模型的治疗效果
总结：本研究通过利用FNA-siRNA@MN的ROS中和和免疫调节特性，提出了一种有前景的银屑病治疗策略。这种创新的微针贴片不仅能够有效管理银屑病微环境中的ROS水平，还能通过调节免疫细胞平衡，显著缓解银屑病症状。这一研究为银屑病的治疗提供了新的思路和方法，具有重要的临床应用前景。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.bioactmat.2024.12.015
